Считают, что шишковидная железа была известна еще за 2000 лет до н.э. в Древней Индии. Древнеиндийские философы и врачи считали ее органом ясновидения и размышлений о перевоплощении души. В Древней Греции эпифизу отводили роль клапана, регулирующего опять-таки количество души и участвующего в контроле за психическим равновесием.
Эпифиз впервые описал александрийский врач Герофил за 300 лет до н.э., а свое название он получил от великого врача Древнего Рима – Клавдия Галена (II век н.э.), которому форма железы напомнила сосновую шишку (пинея). Позднее другой выдающийся врач и анатом эпохи Возрождения Андреас Везалий представил первое топографически точное описание расположения эпифиза в человеческом мозге, локализовав его между буграми четверохолмия.
В 1632г. Рене Декартом был написан классический «Трактат о человеке». Декарт описал эпифиз как непарный орган с очень важными задачами. По его мнению, железа обеспечивает синтез информации от обеих половин тела через парные органы чувств (глаза, уши, ноздри), где она должна сливаться воедино. Декарт рассматривал эпифиз в качестве особого клапанного механизма, который регулирует движение животных «духов» из одного желудочка мозга в другой, определяя таким образом «количество души». Тем самым повторялось стремление древних локализовать душу не где-нибудь, а именно в эпифизе. Кроме того, Декарт связывал с нарушениями эпифизарной деятельности происхождение психических болезней, а также связывал функции эпифиза со зрением, что весьма интересно в свете современных знаний.
На протяжении XVIII-XIX вв. эпифиз рассматривали лишь как рудиментарный придаток мозга. Только в самом конце XIX в. немецкий педиатр О.Хюбнер описал мальчика, отличавшегося преждевременным половым созреванием, у которого при посмертном вскрытии обнаружили опухоль эпифиза. Как теперь очевидно, она препятствовала выработке мелатонина.
В начале XX в. невролог О.Марбург предположил, что эпифиз - верхний придаток мозга, выделяет какое-то вещество, угнетающее функции гипоталамуса (важнейшей структуры в глубине мозга, управляющей нижним придатком мозга, гипофизом) и, как следствие - развитие репродуктивной системы. Примерно тогда же установили, что эпифиз содержит субстанцию, вызывающую депигментацию (побледнение) кожи головастиков.
Через 40 лет этот факт сыграл решающую роль в открытии мелатонина. Мелатонин был открыт американским дерматологом Аароном Лернером лишь полвека назад. Сама история его открытия была довольна драматична. Лернер, ученый из Йельского университета, занимавшийся изучением природы витилиго, задался целью выявить факторы (химические субстанции), отвечающие за формирование пигментации кожи и разрушение пигментов. Ему принадлежит честь открытия меланоцитостимулирующего гормона. В ходе литературного поиска Лернер обнаружил статью, датированную 1917 годом, в которой сообщалось о том, что измельченные эпифизы коров, помещенные в банку с головастиками, в течение 30 минут вызывают обесцвечивание их кожи, которая просто становилась прозрачной, и можно было наблюдать за работой сердца и кишечника. Других публикаций на эту тему с тех пор не было.
В 1953 году Лернеру удалось выделить из бычьих эпифизов экстракт, осветляющий кожу лягушки. С этого времени вся работа была направлена на поиски ключевого компонента. Неутомимым исследователем и его коллегами была проделана поистине титаническая работа: они переработали 250 тысяч эпифизов, однако выделенной активной субстанции было катастрофически мало. Лернер понимал, что имеет дело со сверхактивным гормоном, ведь его способность обесцвечивать кожу превышала такую способность адреналина в тысячи раз! Тем не менее, было принято решение закрыть затянувшийся эксперимент. Однако за 4 недели, отведенных на завершение работ, все же удалось идентифицировать структуру основного действующего вещества. Им оказался N-ацетил-5-метокситриптамин, которому первооткрыватель дал более романтичное имя «мелатонин» (от греческих слов melas — черный и tosos — труд). Свое открытие Лернер представил на суд общественности в одностраничной статье, опубликованной в 1958 году в Journal of American Chemical .
Основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его образования сегодня хорошо изучены . Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, его источником служит триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5–окситриптофан превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность фермента арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы, контролирующего образование предшественника – N–ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидроксииндол–О–метилтрансферазы (ГИОМТ) превращающегося в сам мелатонин. Принципиально важным является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и падает в светлую фазу суток. Достаточно короткого светового импульса силой 0.1–1 lux, чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в ткани железы, напротив, накапливается серотонин.
Важно отметить,что в организме присутствует и экстрапинеальный мелатонин,т.е. синтезируемый вне эпифиза. Честь открытия этого явления принадлежит российским ученым Н.Т.Райхлину и И.М.Кветному. В 1974 году ими было установлено,что способностью синтезировать мелатонин обладают клетки червеообразного отростка кишечника-аппендикса . Вскоре было показано,что мелатонин образуется и в других отделах желудочно-кишечного тракта,а также органах и клетках-печени,почках,надпочечниках,яичниках,эндометрии,лейкоцитах,тромбоцитах и эндометрии. Биологическое действие экстрапинеального мелатонина реализуется непосредственно там,где он синтезируется. Выдвигается также предположение, что экстрапинеальный мелатонин может играть ключевую роль в качестве паракринной сигнальной молекулы взаимодействия клеток и локальной координации клеточных функций, однако полностью роль его до сих пор не ясна и исследования в этом направлении идут очень интенсивно.
Транспортной формой для мелатонина является сывороточный альбумин. Высокая липофильность данного гормона обеспечивает его быстрое проникновение через мембраны клеток в другие биологические среды. После освобождения из связанного с альбумином состояния мелатонин взаимодействует со специфическими мембранными и ядерными рецепторами. Свободный мелатонин быстро гидроксилируется и конъюгируется с серной (на 70—80%) или глюкуроновой (5%) кислотами в микросомах печени и в виде сульфатов и глюкуронидов экскретируется с мочой. Основной метаболит мелатонина в моче — 6-гидроксимелатонин-сульфат, по концентрации которого можно судить о продукции мелатонина эпифизом (Karasek et al.,2006)
В последние годы были идентифицированы рецепторы к мелатонину у многих видов позвоночных, включая человека. Ядерные рецепторы к мелатонину обнаружены в различных ядрах гипоталамуса, сетчатке глаза и других тканях (Delagrange et al.,1997). Они относятся к новому подклассу семейства так называемых орфановых ядерных ретиноидных рецепторов ROR/RZR(Becker-André M et al.,1997). Данное семейство включает продукты экспресии генов альфа-ROR, бета-ROR и гамма-ROR. Члены подсемейства связываются с ДНК в форме мономеров и узнают гормон-чувствительные элементы ( RORE ). Результатом такого взаимодействия является изменение уровня экспрессии генов специфических факторов транскрипции и эффекторных белков,что является общим для липофильных гормонов. Важно отметить,что ядерные рецепторы обнаружены в трех принципиальных органах млекопитающих, определяющих суточные ритмы организма: в супрахиазматическом ядре, сетчатке глаза и эпифизе.
Группа мембранных рецепторов мелатонина,сопряженных с G-белками,включает в себя следующие подтипы-MT1,MT2 и MT3. Они обладают высоким сродством к своему лиганду и обнаружены в супрахиазматическом ядре,гиппоталамусе,гиппокампе,коре больших полушарий и мозжечке(Mazzuchelli C. et al,1996). Взаимодействие мелатонина с данным типом рецепторов приводит к активации различных сигнальных систем систем клетки и синтезу вторичных посредников-цАМФ,изменению концентраций ионов кальция. Таким образом, биологическое действие мелатонина как гормона реализуется благодаря наличию специфических рецепторов различной локализации и различных систем передачи сигнала в живой клетке.
Биологические эффекты мелатонина - Мелатонин и сон
Мелатонин – ключевой координатор биологических ритмов В аспекте циркадного ритма организма данный гормон поддерживает цикл сна-бодрствования (сам по себе он обладает снотворным действием), суточные изменения локомоторной активности и температуры тела. У диурнальных (дневных) животных (в том числе у человека) секреция мелатонина эпифизом совпадает с привычными часами сна. Концентрация его в крови нарастает с наступлением темноты и достигает своего максимума за 1—2 ч до пробуждения. В это время сон человека наиболее глубокий, а температура тела достигает своего минимума. С возрастом,изменением условий труда и при ряде патологий (полной слепоте, разрушении эпифиза его оперативном удалении, опухоли, кровоизлиянии в эпифиз) секреция мелатонина начинает изменяться. Это приводит к ухудшению здоровья и качества жизни человека. Ряд исследований,проведенных российскими и зарубежными учеными (Garzón C et al.,2009),указывает на целесообразность применения мелатонина в качестве лечебного и профилактического средства.
В Сомнологическом центре МЗ РФ в 1998–1999 гг. А.М.Вейном, Я.И.Левиным и соавт. проводилось изучение снотворных эффектов мелатонина на качество ночного сна у пациентов с бессонницей (по 3 мг ежевечерне за 30 мин до отхода ко сну). В группе из 40 человек было определено достоверное улучшение сна в целом, в том числе наиболее значительно улучшалось засыпание. Интересно, что чем хуже были исходные субъективные показатели сна, тем сильнее было положительное влияние мелатонина.
Теми же авторами был показан положительный эффект меньших доз мелатонина (1,5 мг на прием) на качество ночного сна у больных с фибромиалгиями, при этом и днем улучшалось качество тонкой моторики рук, общее самочувствие и настроение этих пациентов. У больных, перенесших инсульт, после приема мелатонина в дозе 3 мг уменьшалось время засыпания, при инверсии сна отмечалось восстановление биоритма “сон-бодрствование”. Важным эффектом оказалось снижение уровня депрессии, хотя личностная и реактивная тревожность остались без изменений.
Мелатонин и иммунная система
Мелатонин принимает участие в регуляции функций иммунной системы организма. Об этом свидетельствует присутствие рецепторов к мелатонину на мембранах человеческих лимфоцитов и нейтрофилов, а также лейкоцитов, нейтрофилов и иммуннокомпетентных клеток тимуса и селезенки животных(Guerrero JM et al.,2002).При введении животным экзогенного мелатонина стимулируется продукция лимфоцитами и иммунокомпетентными клетками селезенки интерлейкинов и гамма-интерферона, который, в свою очередь, увеличивает синтез мелатонина клетками эпифиза. Активация иммунных клеток мелатонином обусловлена его стимулирующим влиянием на продукцию внутриклеточной цАМФ. Кроме того in vitro продемонстрирован стимулирующий эффект мелатонина на секрецию интерлейкина-1 человеческими моноцитами (Carrillo-Vico A et al.,2004)
Таким образом, мелатонин принимает участие в регуляции функций иммунной системы организма человека, о чем свидетельствуют присутствие рецепторов к мелатонину на периферических иммуннокомпетентных клетках человека и потенциация им выработки этими клетками цитокинов.
Мелатонин и борьба организма со стрессом
Наш организм представляет собой удивительную живую систему,способную к саморегуляции в неблагоприятных условиях стресса.Эпифиз — важный элемент антистрессорной «обороны» организма, и мелатонину отводится в этом важная роль фактора неспецифической защиты (Anisimov VN,2006). У высокоорганизованных животных и тем более человека пусковым моментом при развитии стресса служат негативные эмоции. Мелатонин способствует ослаблению эмоциональной реактивности. К отрицательным последствиям стресса можно отнести усиление свободно-радикального окисления, в том числе и перекисного окисления липидов, повреждающего клеточные мембраны. Мелатонин является одним из самых эффективных компонентов антиоксидантной защиты организма. Впервые подобная активность гормона была установлена Расселом Рейтером в 1993 г.(Reiter RJ et al.,1993). Основной направленностью действия мелатонина как антиоксиданта является защита важнейших макромолекул клетки-ДНК,белков и липидов-от окислительного повреждения.
Стресс обязательно сопровождается обширными сдвигами в эндокринной сфере, которые в первую очередь затрагивают гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Участие мелатонина носит «поправочный» характер: гормон подключается к эндокринной регуляции только в случае резких отклонений в работе надпочечников.
Существует целая серия доказательств неблагоприятного влияния хронического стресса на иммунную систему. В частности, у лиц, длительное время переживающих психотравмирующую ситуацию, снижается уровень Т-лимфоцитов в крови. В этой ситуации мелатонин оказывает как прямое действие на иммунокомпетентные клетки, так и опосредованное, через гипоталамус и другие нейроэндокринные структуры (Arushanian EB et al,2002)
Хронический стресс (например, связанный с болью или иммобилизацией) вызывает рассогласование суточных биоритмов, при этом возникают проблемы со сном, изменяется ЭЭГ, нарушается секреция ряда биологически активных соединений. И хотя основным «водителем ритма» в организме служит не эпифиз, а супрахиазматическое ядро гипоталамуса, оба этих образования взаимодействуют при посредничестве мелатонина (рецепторы к нему есть в клетках СХЯ), который способен ограничивать ход «спешащих часов» основного ритмоводителя.
Мелатонин и продление жизни
Удивительным открытием при изучении особенностей секреции и эффектов мелатонина оказалось обнаружение у него свойств геропротектора. Эпифиз несет прямую ответственность за процессы старения в организме, а потому в ближайшее будущем открываются перспективы управления продолжительностью жизни путем модуляции эпифизарной активности.
Еще в конце 50–х годов минувшего века было показано, что эпифизэктомированные молодые крысы живут гораздо меньше, чем интактные животные. Как установлено позднее, с возрастом наблюдается прогрессивное ограничение выработки мелатонина эпифизом. Пик секреции приходится на детские годы, у 40–45–летних людей в плазме крови содержится лишь половина того количества мелатонина, которое определяется в юношеском возрасте. У пожилых падает не только секреция мелатонина, но меняется и кривая выработки, в самом же эпифизе отмечаются грубые морфологические изменения с гибелью и перерождением клеточных элементов(Karasek M,2007).
Другие достаточно убедительные аргументы в пользу важной роли эпифиза в контроле за продолжительностью жизни получены в экспериментах с пересадкой эпифиза и введениями эпифизарных препаратов. После трансплантации эпифизэктомированным старым мышам железы, взятой от молодых доноров той же линии, подобные обладатели «молодого» эпифиза жили гораздо дольше по сравнению с соответствующим контролем. В то же время хроническое введение пептидного препарата железы эпиталамина и мелатонина увеличивало на 20–30% среднюю продолжительность жизни мышей и крыс (Reiter RJ,1995)
В настоящее время уставнолена возможная связь изменения функции эпифиза,секреции мелатонина и двух наиболее распространенных форм возрастной патологии – нарушении когнитивной деятельности мозга(Reiter RJ,1994,Srinivasan V. et al.,2006) и развитии опухолевого процесса(Mills E et al.,2005). Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о важной роли мелатонина как средства для увеличения продолжительности жизни и целесообразности разработки препаратов,содержащих его как активный компонент.
В настоящее время во многих странах мира выпускаются препараты мелатонина,зарегистрированные в качестве лекарств или БАД. На территории РФ зарегистрирован и успешно применяется препарат Мелаксен,разработанный компанией Unipharm, Inc.(США) ,прошедший многочисленные клинические испытания и доказавший свою эффективность в различных областях медицины-лечении нарушений сна,сердечно-сосудистых патологий,заболеваний желудочно-кишечного тракта.
